Prvu utakmicu sezone 2010/11 Messi je odigrao 21. kolovoza 2010. protiv Seville u španjolskom Superkupu, a otad je konstantno u pogonu. Ukupno je odigrao 33 utakmice u španjolskoj Primeri (31 gol i 21 asistencija), sedam u Kupu kralja (sedam golova i tri asistencije), 13 u Ligi prvaka (12 golova i 4 asistencije), dvije u španjolskom Superkupu (3 gola), sedam prijateljskih susreta za argentinsku reprezentaciju (4 gola i 1 asistencija), te tri na Copa Americi.

Time je omaleni Argentinac oborio vlastiti rekord prema broju odigranih utakmica iz sezone 2009/10 kada ih je skupio 64. Svoj će rekord Messi još dodatno i popraviti s obzirom da je Argentina pobjedom 3-0 nad Kostarikom osigurala četvrtfinale Cope.