Clark Gable, punim imenom William Clark Gable, rođen je 1. veljače 1901. godine u saveznoj državi Ohio. Njegovo djetinjstvo obilježila je rana tragedija – majku je izgubio kada je imao svega deset mjeseci. Otac se kasnije ponovno oženio, a upravo je pomajka imala velik utjecaj na njegov razvoj. Ona ga je upoznala s glazbom, učila pjevanju i sviranju klavira te u njemu probudila ljubav prema umjetnosti.
Sa šesnaest godina napustio je srednju školu i zaposlio se u tvornici guma. Presudan trenutak dogodio se kada je jedne večeri pogledao kazališnu predstavu koja ga je toliko impresionirala da je odlučio postati glumac. Počeo je prihvaćati razne kazališne poslove i polako graditi put prema snovima, no 1919. godine sve je naglo prekinuto smrću pomajke. Vratio se kući kako bi pomogao ocu. Tri godine kasnije pridružio se putujućem kazalištu, ali zbog bankrota družine završio je bez novca i doma u Montani.
Preokret u njegovu životu dogodio se upoznavanjem glumice i kazališne redateljice Josephine Dillon. Odmah ju je osvojio, a ona je postala njegova mentorica i najveća podrška. Unatoč tome što je bila 17 godina starija, ubrzo su se vjenčali i zajedno preselili u Hollywood.
U filmskoj industriji isprva je dobivao manje uloge, no kazalište mu je i dalje bilo draže. Nakon nekoliko uspješnih predstava vratio se u Los Angeles i nastavio obilaziti audicije. Često je odbijan za glavne uloge jer su producenti smatrali da ne odgovara hollywoodskim standardima, čak su mu zamjerali i „prevelike uši“. Prvi veći filmski uspjeh ostvario je u filmu The Painted Desert, što mu je otvorilo vrata studija MGM. U filmu "Dance, Fools, Dance" dobio je prvu glavnu ulogu, koja je označila početak njegove zvjezdane karijere. Uslijedile su brojne uspješne suradnje s glumačkim legendama poput Jean Harlow, Grete Garbo i Norme Shearer.
Tijekom snimanja filma "Dancing Lady" suočio se s ozbiljnim zdravstvenim problemima. Zbog teške infekcije desni ostao je gotovo bez svih zuba, a stanje je zahtijevalo bolničko liječenje jer se infekcija proširila. Produkcija je premašila budžet, pa ga je MGM privremeno ustupio studiju Columbia Pictures za film "It Happened One Night". Iako su kružile glasine da je razlog njegov navodni težak karakter, istina je bila da MGM tada nije imao odgovarajuću ulogu za njega. Upravo mu je taj film donio Oscara i učvrstio status najveće zvijezde Hollywooda.
Godine 1939. utjelovio je Rhetta Butlera u filmu "Prohujalo s vihorom", ulozi koja mu je obilježila karijeru. Film je postao klasik, a Gable je proglašen „Kraljem Hollywooda“. Bio je najplaćeniji glumac zlatnog doba filma i nastavio je uspješnu karijeru sve do kraja života, glumeći uz najveće zvijezde toga vremena, uključujući Avu Gardner, Grace Kelly i Marilyn Monroe.
Privatni život bio mu je jednako buran kao i karijera. Ženio se ukupno pet puta. Prva supruga bila mu je Josephine Dillon, s kojom je bio u braku do 1930. godine. Druga supruga bila je Maria Franklin Prentiss Lucas Langham Gable, s kojom je proveo osam godina. Samo 13 dana nakon razvoda oženio je glumicu Carole Lombard.
Upravo je Lombard smatrao ljubavi svoga života, a brak s njom najsretnijim razdobljem. Upoznali su se 1932., a vezu započeli četiri godine kasnije. Vjenčali su se tijekom pauze snimanja "Prohujalo s vihorom". Njihovu sreću prekinula je tragedija – Carole Lombard poginula je u avionskoj nesreći na letu iz New Yorka za Los Angeles. Gable je osobno otišao identificirati tijela, a nakon toga se nikada u potpunosti nije oporavio od gubitka.
Kasnije se oženio britanskom manekenkom Sylvijom Ashley, no brak je trajao svega dvije godine. Peta supruga bila mu je Kay Spreckels, koja je četiri mjeseca nakon njegove smrti rodila njihova sina.
Godine 1935. imao je aferu s glumicom Lorettom Young, s kojom je dobio kćer Judy Lewis. Young je trudnoću skrivala od javnosti i tvrdila da je dijete posvojila. Gable je kćer vidio samo jednom u životu, kada ju je 1950. posjetio i kratko razgovarao s njom.
Clark Gable doživio je srčani udar 6. studenoga 1960. godine. Iako se činilo da se oporavlja, deset dana kasnije preminuo je od drugog srčanog udara, u 59. godini života.